驱动基因的发现和靶向药物的研发，使得非小细胞肺癌（nsclc）这一肺癌亚型，由组织学分型进入更为精准的分子分型，真正开启了非小细胞肺癌个体化诊治时代的大门。针对表皮生长因子受体（egfr）的小分子酪氨酸激酶抑制剂（tki），目前已有三代药物进入临床，为存在egfr这一驱动基因突变的非小细胞肺癌患者带来了诸多治疗选择。
奥希替尼（osimertinib）是第三代egfr-tki，现已获批用于：
- 一线治疗存在egfr敏感突变的晚期非小细胞肺癌；
- 经前代egfr-tki治疗后存在t790m耐药突变的晚期非小细胞肺癌的后续治疗；
- 存在egfr敏感突变的非小细胞肺癌患者根治术后的辅助治疗
药物的这些适应症，离不开优秀的大型临床试验数据。然而，临床试验是群体性研究，在临床实际应用中，个体更值得关注。近期，一项病例报道显示：奥希替尼使晚期非小细胞肺癌骨转移患者病灶达到完全病理缓解。
病例故事
a先生70岁时，每年的常规体检发现右肺下叶的一个病灶在逐步增大（图1a），到医院就诊。医生仔细观察了病灶形态，感觉恶性可能性大，建议a先生在完善全身检查排除转移后，做手术切除病灶。
全身检查没有发现其他部位有可疑病灶，病变属于很早期。因此，a先生接受了胸腔镜下右下肺切除 淋巴结清扫术，手术很顺利。病理医生对手术切除标本进行涂片染色，确诊a先生为肺腺癌（图1b），进一步的基因检测，提示a先生的肿瘤存在egfr 21号外显子l858r这一驱动基因突变。术后两个月，a先生开始口服药辅助化疗，以便更好地清除体内潜在的“微转移”。
图1. 非小细胞肺癌影像表现（a）及术后病理染色（b）
术后随访是每一位肿瘤患者的必修课。术后6个月时，一次胸部ct复查偶然发现a先生右侧第8肋骨存在一块明显的溶骨性病灶，进一步的pet-ct显示，此处最大标准吸收值高达5.4（图2a），提示骨转移病灶可能大。a先生病情复发了。
医生与a先生做了充分的沟通，考虑到a先生存在egfr 21l858r突变，且病情进展快，医生建议他直接服用第三代egfr-tki，即奥希替尼。a先生同意了这一治疗策略，马上开始服药（80mg每日）。
之后a先生进入了服药后随访阶段。奥希替尼治疗1个半月后，a先生的癌胚抗原（cea）水平相比治疗前有明显下降，治疗6个月后，cea水平已在正常范围内。奥希替尼治疗1年时，ct显示肋骨病灶发生了大面积钙化，提示肿瘤活性大大下降（图2b）。
考虑a先生治疗后疾病稳定，且随访其他部位没有发生远处转移，医生决定为a先生再次行手术治疗，将病变的肋骨和肺部非浸润性的病灶一并切除。对切除的病灶进行常规的病理检查，医生发现a先生骨病灶上竟然没有了存活的肿瘤细胞（图2c、d），达到了病理学完全缓解（pcr）；影像学上原有的病变（图3a、b）被确证为非浸润性腺癌（图3c）。8天后，a先生出院了，没有再接受包括奥希替尼治疗在内的全身治疗。
图2. 肋骨转移的影像学（a、b）、手术样本（c）及病理染色（d）
图3. 非浸润性腺癌的影像学表现（a、b）及病理染色（c）
小结与启示
本例手术复发后，通过奥希替尼治疗，骨转移病灶内肿瘤活性明显下降。在此基础上，进行骨寡转移灶的手术切除，达到了病理完全缓解，再一次印证了奥希替尼的效果。
靶向治疗后进行手术的情况在临床上相对是很少见的，而且影像学对骨转移病灶活性的评估也不是绝对的。这一例中，考虑肋骨病灶是寡转移灶，医生为其进行了手术，术后病理恰巧为完全缓解状态。后续a先生要求不进行包括奥希替尼在内的全身治疗，至于“无病生存期（dfs）”时间多久，需要进一步随访来看。如果无病生存期达到预期，那么治疗可以说是成功的。
靶向治疗和免疫治疗，为非小细胞肺癌个体化诊疗带来了诸多的治疗手段。但临床情况复杂多变，具体到个例，临床医生还需为患者提供更加精准化的诊断和治疗选择。相信分子分型时代的优化策略，定会使患者会活得更久，活得更好。
参考文献：hiroshi shintani, et al. bone metastasis of non-small-cell lung cancer showing pathological complete response to osimertinib monotherapy. case rep oncol 2021;14:1876-1881.